【醫療廣角鏡】癌症是什麼？哲學家怎麼說？（1）

21世紀世界每個國家的主要死亡原因
2015年發表在著名的《科學》（Science）期刊上的一篇研究說，有2/3的癌症被解釋為只是「運氣不好」（bad luck），這個說法雖然引起不少爭議，但也令癌症之謎更添挫折感與神秘色彩。癌症是一種全球流行病。截止到2015年，它是90個國家/地區中70歲之前的第一或第二大死亡原因。根據國際癌症研究機構的數據，「據估計，到2015年，將有1,810萬新癌症病例和960萬癌症死亡」。2018年，癌症將成為21世紀世界每個國家的主要死亡原因。我們生活在生動有趣、紛繁多變的時代。基因組資訊的爆炸式湧現帶給人們激動與興奮的同時，也給人們造成了一定程度的困惑與混亂。對癌症的遺傳全貌知道越多，則對癌症形成的共同分子學基礎瞭解得越少，就是這種自相矛盾的一個典型例子。許多人相信或者希望，癌症基因組測序計畫會徹底揭開癌症的神秘面紗，然而他們從未曾預料到，強大的技術會為本來就難以掌控的整個癌症畫面又平添了諸多複雜性。因為隨著被人們寄予厚望的、用於大規模研究的各種組學技術的發展和運用，長期以來期望能夠對癌症這種疾病形成清晰明確認識的可能性實際上越來越渺茫。「癌症的確十分複雜。」這似乎是經過昂貴而艱苦的抗癌戰爭後能夠得出的唯一普遍結論。但是，真正的問題出在哪裡？分子學資料還不夠？資料分析模型不合適？或者更嚴重一點，一直以來癌症研究所基於的概念性框架錯了嗎？

癌症很少受到科學哲學家的關注

自2005年以來，美國的整體癌症死亡率每年都在下降，但在某些情況下進展緩慢，而在另一些情況下死亡率卻在上升。尤其是「從2010年到2014年，肝癌的死亡率每年上升近3％，子宮癌的每年上升約2％」，並且，「胰腺癌死亡率繼續略有上升（每年0.3％）男性」（Siegel等，2017）。因此，也許並不奇怪 癌症是生物醫學研究的中心課題，每年吸引數百萬美元。2019年，美國國家癌症研究所（NCI）將分配57.4億美元的聯邦資金，比2018年增加7900萬美元（NCI，2019年，參見「其他互聯網資源」）。在PubMed中搜索「癌症」一詞將獲得300萬次點擊。

科學哲學（Philosophy of science）是20世紀興起的一個哲學分支，關注科學的基礎、方法和含義，主要研究科學的本性、科學理論的結構、科學解釋、科學檢驗、科學觀察與理論的關係、科學理論的選擇等。該學科的中心問題是：什麼有資格作為科學，科學理論的可靠性，和科學的終極目的。此學科有時與形上學、本體論和認識論重疊，例如當它探索科學與真理之間的關係時。

癌症以及有關癌症的科學研究卻很少受到科學哲學家的關注。但是，隨著癌症以及對癌症的科學研究提出了各種令人信服的哲學問題，這種情況開始改變。科學哲學家已經開始探索和辯論這些主題。

癌症的科學分類至今仍未能產生統一的分類法

首先，癌症的科學分類至今仍未能產生統一的分類法。癌症的分類方案多種多樣，雖然有些是分期的，但有些似乎是「交叉的」或非嵌套的。最初，研究癌症基因組學的研究人員似乎認為，可以通過分子「分型」解決此類問題。但是，基因組測序及其後遺症（轉錄組學，蛋白質組學，表觀基因組學等）具有復雜的癌症分類（如果有的話）。因此，該文獻提出了有關疾病性質和疾病分類的各種問題：是否存在一些更有用的分類，還是比別人更好？是什麼使分類很好？在疾病背景下追踪或多或少的「自然」區別是什麼意思？這樣談論疾病類別的「自然性」是否容易混淆？癌症進展是具有復雜自然歷史的過程這一事實使癌症分類問題變得複雜。因此，癌症成為疾病分類的挑戰性案例，也將疾病與健康區分開來，引發了有關預防價值在癌症診斷中的潛在作用的有趣問題。

第二，科學哲學家歷來以科學為目標，以求得真正的理論。但是，研究癌症的科學家來自不同學科，具有不同的科學和實踐目標。那麼，歷史學家和科學哲學家似乎並沒有就如何最好地表徵癌症研究的目標和結構達成共識就不足為奇了。尚不清楚目標的適當表徵是在得出真實的理論，還是分析的適當單位是「理論」，還是「模型」，「解釋性框架」，「研究計劃」，「範式」或「實驗傳統」。隨著諸如「癌症基因組圖譜計劃」（TCGA, The Cancer Genome Atlas）等「大數據」科學的興起以及疾病研究的「系統」方法。

第三，癌症部分是我們發展和生活史以及我們的進化史的副產品。可以將癌症的進展與發展的逆轉，或與多細胞性的發展進行比較。因此，癌症提出了一個有趣的問題，即我們如何看待「功能」，「發展」以及我們的進化史，尤其是選擇性權衡在疾病易感性中的作用。

癌症因果關係的複雜性提供了機遇和挑戰

最後但並非最不重要的一點是，癌症研究提供了一個案例研究，以考慮價值觀在科學政策互動中的作用。關於癌症起因的流行病學和毒理學研究為有毒法律和監管政策提供了依據，這引發了有關證據性質和在這種情況下的歸納風險的各種問題。癌症研究還為有關轉化醫學和精確醫學面臨的挑戰的辯論提供了一個測試案例。此外，癌症因果關係的複雜性為那些將數據和理論整合變為科學理想的人們提供了機遇和挑戰。在如此眾多的癌症研究中，整合帶來了許多挑戰。的確，這是將「基礎」科學轉化為臨床可能非常困難的眾多原因之一。

癌症有許多致癌原因，很難找出特有的「因果瓶頸」

什麼是癌症？癌症是一種還是多種？如果很多，那裡有多少種癌症？可能有人認為這樣的問題僅僅是經驗性的。然而，事實證明，對癌症的定義和分類是有爭議的，至少有兩個原因。首先，就如何對疾病進行分類（更一般而言）尚無共識。其次，就其固有的異質性以及可變的自然歷史而言，癌症本身也帶來了各種挑戰。我們將根據癌症的固有異質性來考慮面臨的癌症分類挑戰。

表面看來，區分疾病的是典型症狀，病程和常見病因。最後一個標準-常見原因-繼承自疾病分類模型，該模型部分是由於疾病細菌理論的成功發展而來的（Carter 2003）。按照科赫的假設（1884年），使人們能夠區分疾病的是能夠分離出每一種特徵性症狀中存在的病因的能力。不幸的是，這種疾病模型對癌症並不是十分有用。癌症的出現可能沒有臨床上可檢測到的症狀，病程可變，並且是「多因素」疾病，有許多致癌原因。很難找出癌症特有的「因果瓶頸」，更不用說每種癌症類型和亞型了。儘管癌症通常按其起源細胞或起源的組織，器官或細胞類型進行分類（例如，皮膚或卵巢的鱗狀細胞癌），但事實證明，癌症可以包含多種不同的混合物起源細胞和在同一細胞或組織中產生的癌症可能具有非常不同的特徵。此外，具有許多相同特徵的癌症（至少在最初階段）可能以不同的方式發展，並且對治療的脆弱性也不同（Marusyk等，2012）。那麼，我們如何對行為不佳的種類進行分類呢？此外，具有許多相同特徵的癌症（至少在最初階段）可能以不同的方式發展，並且對治療的脆弱性也不同（Marusyk等，2012）。那麼，我們如何對行為不佳的種類進行分類呢？此外，具有許多相同特徵的癌症（至少在最初階段）可能以不同的方式發展，並且對治療的脆弱性也不同（Marusyk等，2012）。那麼，我們如何對行為不佳的種類進行分類呢？

每種癌症都有獨特的遺傳或分子「特徵」

癌症的分類主要用於診斷，預後和治療決策。腫瘤學家，外科醫生和病理學家通常根據器官和組織的起源類型（例如白血病或神經膠質瘤），廣泛共有的體徵和症狀，病程，總體組織病理學（大小，形狀和分裂程度）對癌症類型和亞型進行分類。細胞）和「生物標誌物」（例如，雌激素敏感性，遺傳特徵）。（例如，肺部的）實體瘤可分為「良性」或「惡性」，惡性癌症可出現在不同的「階段」並具有不同的「分期」。病理學家使用各種方法（例如，大小，淋巴受累程度，轉移數目，淋巴細胞（白細胞）數目）來估計疾病的進展階段。「分期」是一個術語，用於根據其他指標（例如，腫瘤中細胞的「去分化」程度或乳房，前列腺或結腸細胞和組織的典型特徵喪失）對實體瘤進行分類，指出可能的病程。腫瘤學和病理學專家通常會就分期標準做出決定，儘管可獲得最好的證據。早期疾病很難分類，因此也很難知道是否（或如何）治療。而且，某些癌症似乎對治療特別頑固。這導致研究人員問：每種癌症都有獨特的遺傳或分子「特徵」，可以幫助我們估計進展的風險或複發的機會，以及預測對治療的反應？也許這些分子標記是癌症類型和亞型自然分類學的關鍵？

基因結構。示意圖／Pixabay
每個癌症的基因組都以自己的方式呈現異常

「癌症基因組圖譜」項目是美國聯邦政府資助的一項研究計劃，由國家癌症研究所（NCI）和國家人類基因組研究所（NHGRI）共同資助，旨在表徵每種癌症類型和亞型的基因組特徵，從而在33篇「標記」論文中，列出了每種癌症類型的分子特徵，常常產生每種類型的新亞型分類。例如，2016年，TCGA附屬工作組發表了《腎上腺皮質癌的全面泛基因組學特徵》，該書鑑定了三種腎上腺皮質癌亞型，2015年，另一個工作組發表了《頭頸部鱗狀細胞癌的綜合基因組學特徵》。癌研究人員確定了與人乳頭瘤病毒相關的特定突變與吸煙相關的頭頸癌相關的特定突變。TCGA確實使人們對癌症生物學有了更全面的了解，但同時也提出了許多問題。一個特別的挑戰是確定哪些基因是癌症的「驅動力」，或者哪些基因使癌細胞能夠（通常）阻止其生長，而在環境中「成功」。癌症基因組有許多突變，因此一個主要難題是確定癌症基因組的許多變化中哪些與癌症進展有因果關係。解決這個難題一直很困難，因為癌症的異質性遠遠超出了最初的預期。或者，也許最好說：從噪聲中分出「信號」比事實證明要困難得多，如Meyerson等。
「……正常的人類基因組都是相似的，但是每個癌症基因組都以自己的方式異常。具體而言，癌症基因組的突變頻率，整體拷貝數或倍性以及基因組結構都存在很大差異。」（Meyerson等，2010）。

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